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糖(táng)尿(niào)病逆转终极指南(五):石(shí)破天惊

2017年 6 月 11 日上午,美国圣迭戈(gē),来自美(měi)国哥伦比亚大学糖尿病和内分(fèn)泌研究中心主(zhǔ)任阿奇(qí)利(Accili )博(bó)士被授予班廷奖。此奖作为(wéi) ADA 学会的最高荣誉,目的是为(wéi)表(biǎo)彰对糖(táng)尿病的认识、治疗或(huò)预防长期做出杰出贡献的医(yī)务(wù)工(gōng)作者。在掌(zhǎng)声(shēng)雷动的现场(chǎng),阿(ā)奇利博士百感交集。自(zì)1962年(nián)海明威(wēi)那(nà)声自裁(cái)的枪(qiāng)响,震醒(xǐng)了全世(shì)界沉浸(jìn)在温水中幻想能和糖尿病和平共(gòng)处的(de)人们——糖尿(niào)病人平均寿(shòu)命比正常人少活15年(nián)左右,他们罹(lí)患肿瘤的风险是正(zhèng)常人的5倍。现(xiàn)代临(lín)床医学越蓬勃发展,糖尿病并发(fā)症就越发肆(sì)无忌惮。

 
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(阿奇利博士)

站在(zài)领(lǐng)奖台上的阿奇利(lì)博士,微阖双眼张(zhāng)开双臂,1977-2017这40年间糖尿病研究和治疗进展那曲折的历(lì)程,如白驹过隙,一一浮(fú)现在他眼前。

图穷匕见(jiàn)时刻,人类不会束手待毙(bì)。无数医(yī)学专家前赴后继,降糖药物层出不(bú)穷,联合治疗广泛使用,但是(shì)对(duì)于糖尿病本(běn)身,这些治疗却多陷于困(kùn)境。阿奇利博士和(hé)他的团队经反复研究(jiū)发现,这些治疗既不能逆转也不能改变(biàn)糖尿病,其根本原因是这些治疗未能解(jiě)决糖尿病的两个关键病因:胰岛素抵抗和β细胞功(gōng)能衰竭。此外(wài),对降血糖药物的心血管安全性(xìng)的要求,也成(chéng)为很(hěn)多(duō)降糖药物(wù)的软肋(lèi)。

阿(ā)奇(qí)利博士认为,既(jì)然胰岛(dǎo)素抵抗和胰岛β细胞衰竭是2型糖尿(niào)病的主要病因,特别是β细胞衰竭是糖尿病发生发展的(de)主要原因。 但是在临床上经过强化(huà)生活方式或者(zhě)强(qiáng)化药物治(zhì)疗,会出现(xiàn)糖尿病病(bìng)情逆转或者临床缓解的案例。真(zhēn)正(zhèng)的胰岛β细胞功(gōng)能衰竭了(le)吗?阿奇利对(duì)此进行了大(dà)量深(shēn)入(rù)的研究(jiū)。首先他强调2型糖尿病的(de)胰岛三项关键的异(yì)常:

胰(yí)岛(dǎo)素对于刺激的反应(yīng)受损;

胰岛β细胞质(zhì)量(mass)受损;

不适当(dāng)的胰(yí)高血糖素反应。

随着对FoxO1(胰岛β细(xì)胞(bāo)的关键调控因子)研(yán)究(jiū)的(de)深入,阿奇利博士发现(xiàn)在糖尿病进展过程(chéng)中,β细胞中FoxO活性增加,胰岛素显著减少,对其中的(de)内在联系尚(shàng)不明确(què),对于FoxO核转位是(shì)否与(yǔ)糖尿病发生有关,胰岛(dǎo)素的(de)变化(huà)和FoxO的变化是同时(shí)发(fā)生(shēng)还是其(qí)中一种变化(huà)导致另一(yī)种变化,还(hái)没有明确的(de)结(jié)论。阿(ā)奇利研(yán)究了糖尿(niào)病进展过程(chéng)中不同阶段的β细胞(bāo)基(jī)因网络活性(gene network activity)发现在(zài)代(dài)谢失(shī)灵阶段(duàn)(inflexibility),FoxO1显(xiǎn)著增(zēng)加,而随(suí)着(zhe)糖尿(niào)病的进展,在β细胞丢失、逐(zhú)渐(jiàn)减少的过程(chéng)中,原始(shǐ)细胞特征的细胞显著增加(图1),即(jí)β细胞(bāo)的(de)去分化现象(dediffeneration)。他(tā)们还发现β细胞去分化(huà)的同时(shí),具有α细胞特征的(de)细胞增加,β细胞向α细胞转化。这一(yī)重要发现(xiàn)是(shì)近年(nián)糖尿病β细(xì)胞研究的重大进展。所谓(wèi)去分化就(jiù)是在(zài)细(xì)胞形成过程中,并没(méi)有按照程序分化为具有(yǒu)激(jī)素分泌的功(gōng)能β细胞,而是(shì)处于其原(yuán)始(shǐ)细胞状态(tài)(progenitor cell),此类细胞并不具备分泌胰岛(dǎo)素的能力。

 

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(图1:胰岛(dǎo)β细(xì)胞衰(shuāi)竭进展(zhǎn)的阶(jiē)段)

 

在代谢失灵(inflexibility),FoxO1急剧增加(jiā),随着β细胞的逐渐丢失,祖细胞特征和ɑ特征样细胞逐渐增加,FoxO1具有促进代(dài)谢灵活性作用。

阿奇利博士认为,对去(qù)分化这一概念(niàn)的认识(shí)并不是深奥(ào)生物(wù)学的发(fā)现(xiàn),而是(shì)来自临床患者治疗(liáo)的实践(部分病人强化(huà)治(zhì)疗后的临床缓解(jiě)或者逆转)。他通过遗传标记和免疫化学的方法进行(háng)细胞示(shì)踪试验,结果发现,糖尿病发(fā)生源自β-细胞去分化为原始细胞(progenitor cells)或转化为(wéi)其他分泌(mì)激素的内分泌(mì)细胞如类ɑ-细胞,说明(míng)β-细(xì)胞并没有衰竭或者(zhě)死亡(图2)。

 
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(图(tú)2)

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(图(tú)3)

 

图3细(xì)胞示踪(zōng)结果证实糖尿病的发(fā)生是由β-细胞去分化所致,而(ér)非丢失和2型糖尿(niào)病患者胰岛β细胞去分化的证(zhèng)据。

阿奇利团队对人的2型糖尿病胰岛β细胞的研究也明确证实了β细胞去分(fèn)化和转化为其他内分泌细胞是(shì)2型糖尿病的重要特征。这(zhè)一(yī)重要(yào)发现为(wéi)糖尿病早期强化(huà)治疗后的临床缓解或者(zhě)逆转找到了实验室证据(jù),为糖尿病的临床治愈(yù)奠定了理论基础(chǔ)。

阿奇利教授毕业于意大利(lì)罗马大学医学院,1999年以来,他(tā)一直在哥(gē)伦比亚(yà)大学(xué)任教,在这个时期(qī)阿(ā)奇利提出了β细胞去分(fèn)化的假说,美国(guó)糖尿病(bìng)协会医(yī)学与(yǔ)科(kē)学主(zhǔ)席Alvin C. Powers医学博士(shì)在颁奖典(diǎn)礼(lǐ)中如此评价:“祝贺您获得这一当之无愧(kuì)的荣誉,因为您(nín)为我们了解 2 型糖(táng)尿病发(fā)病机制做出了巨大贡献。”

在β细胞去分化提出(chū)的两年之前,1997年(nián),一位中国哈尔滨的年轻姑娘以优异的成(chéng)绩考入哈医(yī)大临(lín)床医学七年制本硕(shuò)连读专业,2004年毕(bì)业留校工作于哈医大内分泌科,深受阿奇利教授发现β细胞去(qù)分化鼓舞,立(lì)志(zhì)在(zài)内(nèi)分泌领域(yù)取得更大的(de)成就,2006—2009年读(dú)取(qǔ)哈医(yī)大内分泌与代谢病学博士学位,2011年完成流行病与预防医学博(bó)士后工作后,2015年踏上(shàng)远渡重洋的道(dào)路,来到美国宾夕法尼亚大学担任访问学者(zhě),主要研究的课题(tí)就是:胰岛β细胞再生!

她就是深圳市(shì)恒生医院内分泌科主任(rèn)安(ān)赤颖博士后!

从(cóng)意气风(fēng)发的医学院(yuàn)学生成长为内分(fèn)泌的(de)中流砥柱,安(ān)赤(chì)颖表示,近20年内分泌医学取得了重大的理论突破,标志事件就是阿奇利教授(shòu)提出的β细胞去分化学(xué)说,此举标志着困扰(rǎo)人类3500年(nián)的糖(táng)尿病困局终将迎来破局。

“作为一名(míng)临床医生,探(tàn)索人(rén)类健康的动力来自基础医(yī)学转化为临床(chuáng)应用为患(huàn)者(zhě)带去康复与健康成就感”,安赤颖主任这(zhè)样描述自(zì)己在临床领域全新的探索。

正是怀着这(zhè)份(fèn)初(chū)心与探索新型医疗(liáo)的可能(néng),安赤(chì)颖主任在美(měi)国做访(fǎng)问学者期(qī)间接触到(dào)功能医学,为她打开了一(yī)个全新(xīn)的医学视(shì)野。

安赤颖主任接受记者(zhě)采(cǎi)访时表示,接触到功能医学后,自己激动得几天无法入眠,认为这(zhè)才是内分泌(mì)学科发展的未来,也是(shì)糖(táng)尿病患者获得(dé)健康的终极方案(àn)。

“糖(táng)尿病的临床(chuáng)治疗,只(zhī)是用药物简单控(kòng)制症状,而我(wǒ)一直(zhí)想做的事情就是把胰岛(dǎo)β细胞再生实(shí)现临床应用,虽然有(yǒu)点异想(xiǎng)天开,但是人类(lèi)的(de)医学就是(shì)这么(me)踩着前人的肩膀(bǎng)一点点进步的。要实(shí)现这个愿望,必须有一个开放包容的环境,在北京、上海这种中国的医疗高地很(hěn)难实现,要到一个有创新(xīn)精(jīng)神的城市(shì)去实现自(zì)己的(de)理想。”

2020年2月,安赤颖主任作为深圳市宝安(ān)区引(yǐn)进人才,来(lái)到深(shēn)圳恒(héng)生医院(yuàn)担任内分泌科主任。


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(安赤颖主任积极参与糖宣公(gōng)益活动(dòng),唤醒人们对糖尿病的重(chóng)视(shì))

一切犹如(rú)命运的安排,刚刚(gāng)来到深圳不久(jiǔ),安赤颖主任与(yǔ)乐鱼官方端网站登录入口和焕然新生集团创始(shǐ)人,中国(guó)糖尿病逆转第(dì)一人(rén)邹真俊博士相逢。

二人开启了(le)一场“石(shí)破惊(jīng)天”的对话(huà)而成(chéng)为(wéi)一生的挚友,更成为比肩战斗(dòu)的事业(yè)伙伴。

邹真俊博士(shì)从2018年开始就在中国(guó)从(cóng)事(shì)糖尿(niào)病,因此(cǐ)被誉为“中国糖(táng)尿病逆转人”,首(shǒu)次的接触,安赤颖主任内心(xīn)是排斥和(hé)拒(jù)绝的,因为2018年之前没有任何的指南和共识出台,虽(suī)然2019年,英(yīng)国纽卡斯(sī)尔大学(xué)泰勒团队在《柳叶刀》上发(fā)表了石破惊天(tiān)的(de)科学发现——《了解2型糖尿病(bìng)逆转(zhuǎn)的机制(zhì)》,正是(shì)这篇(piān)论(lùn)文的发表,中国(guó)内分泌市场上蠢蠢欲动,众多社会机构甚至医疗机构开始看(kàn)上了这片超级蓝海,通过(guò)对“五(wǔ)驾马车(chē)”层层包装后(hòu)大举进(jìn)入糖尿病“逆转(zhuǎn)”领域。

“我(wǒ)第(dì)一句话问邹博士,你(nǐ)是采用什么技术逆转糖尿病的?”安赤颖主任对二人的对话至今还历(lì)历在目。

“我(wǒ)们并没(méi)有发明(míng)什么新技术,是(shì)引进美国功能(néng)医学,再整(zhěng)合正分子医(yī)学、抗衰老医学等学科,形成了慢(màn)病整体整(zhěng)合(hé)医学。”邹真俊博士如是回答。

当邹真俊(jun4)博士说出“功能(néng)医学”四个字时,安赤颖主(zhǔ)任心中为之一震(zhèn)。从美国(guó)接(jiē)触到(dào)功能医学,到自己去应用(yòng)功能(néng)医学,但是在中国从事功(gōng)能医学的先(xiān)行者最后都沉(chén)寂了,在美国具有总统保健医学美誉(yù)的(de)功(gōng)能医学来到中国后一度沦为保健品营销噱头。

“功能医学怎(zěn)么逆转糖尿病?”安赤(chì)颖主任已经(jīng)顾不上社交风度,一副誓不罢休的态度。

“β细胞修复”邹真俊博士淡淡说出5个字。

功能医学、β细胞修复,这种字眼不断勾起安赤颖(yǐng)主任的(de)回忆,艰苦的学(xué)医经历,一人(rén)远(yuǎn)涉重洋,举家(jiā)南(nán)迁……

“能拿出大样本(běn)数据吗(ma)?”安赤颖(yǐng)主任迫切地问道。

正是安赤颖主任(rèn)这一句探寻真(zhēn)相的(de)问(wèn)话,彼此用了三年的时间(jiān)去考察真理的(de)答案(àn)……

  

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